十三、含硫化合物氧化

L-胱氨酸

C6H12N2O4S2，240.30

【英文名】 L-Cystine

【性状】 片状结晶或白色结晶性粉末。溶于酸、碱水溶液，微溶于水，不溶于乙醇、乙醚、苯、氯仿等有机溶剂。260～261℃分解。

【制法】 Ahe O，Lucakovic M F，Ressler C，J Org Chem，1974，39（2）：253.

于反应瓶中加入L-半胱氨酸盐酸盐（2）2.63 g（15 mmol），0.1 mol/L的盐酸50 mL，搅拌溶解。水浴冷却下，慢慢滴加溴化氰3.71 g（35 mmol）溶于0.1 mol/L的盐酸50 mL的溶液，滴加过程中保持室温。反应结束后，减压浓缩至干。加入少量水溶解，用氨水调至pH5，析出产物。冷却，过滤。将其加入10 mL水中，加入盐酸溶解，而后再用氨水调至pH5，析出固体，冷却，过滤，水洗至无氯离子，再用乙醇、乙醚洗涤，干燥，得化合物（1）1.51 g，收率85%。 -211°（c=1.1，1 mol/L盐酸）。文献值 -215°。

【用途】 医学上有促进机体细胞氧化和还原机能，主要用于各种脱发症，也用作食品调味剂。

对甲苯磺酰氯

C7H7ClO2S，190.54

【英文名】 p-Toluenesulfonyl chloride

【性状】 无色或白色结晶。mp 69～71℃。易溶于乙醇、乙醚、苯，不溶于水。

【制法】 Prakash G K S，Mathew T，Panja C，Olah G A.J Org Chem，2007：72（15）：5847.

于封管中加入对甲苯硫酚（2）1 mmol，二氯甲烷5 mL，硝酸钾2.2 mmol，三甲基氯硅烷2.2 mmol，密闭后于50℃剧烈搅拌反应2 h。冷至室温，过滤。滤液依次用水（10 mL×2）、饱和盐水10 mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，得化合物（1），收率86%。

【用途】 倍他美松（Betamethasonum）、甲磺灭隆（Homosulfamine；Homosulfanilamide）等的中间体。

甲基磺酸

CH4O3S，96.11

【英文名】 Methylsulfonic acid

【性状】 白色固体。mp 20℃，bp 167℃/1.3 kPa。 1.4812，nD1.4317。

【制法】 方法1　李基森，龚秀英，黄国华.化学世界，2001，5：251.

于反应瓶中加入50%的过氧化氢1200 mL，甲基磺酸10 mL，冰浴冷却，搅拌下滴加二甲基二硫（2）282.6 g（3.0 mol），温度逐渐升高，控制滴加速度，反应液温度不高于90℃，约2.5 h加完。加完后继续搅拌反应1 h，得透明液体。减压蒸出水后，剩余物减压蒸馏，收集118～120℃/0.133 kPa的馏分，得化合物（1）543 g，收率94.1%。

方法2　孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：174.

硫氰酸甲酯（3）：于反应瓶中加入硫氰化钾97 g（1.0 mol），水100 mL，搅拌溶解。保持内温40℃左右滴加硫酸二甲酯（2）110 g（0.87 mol），反应放热，约3 h加完。而后继续搅拌反应2 h。放置过夜。分出油层，水洗两次得硫氰酸甲酯（3）50 g，不必纯化直接用于下步反应（纯品bp 130～135℃）。

甲基磺酸（1）：于反应瓶中加入水90 mL，搅拌下慢慢加入硝酸（d1.5）165 g，放热，温度可达80～90℃。保持85～100℃慢慢滴加上述硫氰酸甲酯（3）50 g，反应放热，并有棕红色二氧化氮产生。放置过夜。加热至120℃，直至基本上无棕红色气体为止，约需5～6 h。减压浓缩至不出水为止。减压蒸馏，收集148～151℃/0.8 kPa的馏分，得甲基磺酸（1）42 g，收率49%。

【用途】 局部麻醉药甲磺酸罗哌卡因（Ropivacaine mesylate）等的原料。

邻硝基苯磺酰氯

C6H4ClNO4S，221.62

【英文名】 o-Nitrobenzenesulfonyl chloride

【性状】 白色结晶。mp 65～67℃。不溶于水，在热水、热醇中溶解并分解。

【制法】 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：173.

于安有搅拌器、导气管、回流冷凝器（连一只导气管至氯化氢吸收装置）的反应瓶中，加入二硫代-2，2'-双硝基苯（2）300 g（0.975 mol），浓盐酸1.5 L，300 mL硝酸（d1.42）。搅拌下通入氯气，同时慢慢加热至70℃。30 min后，二硫化物开始熔化，液体为橙红色。保持70℃通氯气1 h。趁热倒出上清液，剩余物用热水洗涤（400 mL×2），冷后固化。抽滤，用200 mL冰醋酸重结晶，得浅黄色邻硝基苯磺酰氯（1）360 g，收率84%，mp 64～66℃。

【用途】 降压药二氮嗪（Diazoxide）等的中间体。

奥美拉唑

C17H19N3O3S，345.42

【英文名】 Omeprazole

【性状】 mp 147～150℃。

【制法】 何建渭，陶兴法，傅诏娟，王井明.中国医药工业杂志，2007：38（2）：78.

于反应瓶中加入化合物（2）16.5 g（0.05 mol），二氯甲烷165 mL，冷至-20℃以下，慢慢滴加间氯过氧苯甲酸8.6 g（0.05 mol）溶于50 mL二氯甲烷的溶液，约1 h加完。加完后保温反应2 h。加入10.6 g（0.1 mol）碳酸钠溶于200 mL水的溶液，搅拌30 min。分出有机层，水洗3次，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩，剩余物加入100 mL乙腈，冰箱中放置冷却。过滤，干燥，得白色粉末（1）14.0 g，收率80.8%，mp 150.5～152℃。

【用途】 治疗消化性溃疡和佐-埃二氏综合征、反流性食管炎药物奥美拉唑（Omeprazole）原料药。

沙威拉唑

C15H10F7N3O2S2，461.37

【英文名】 Saviprazole

【性状】 结晶固体。240℃（分解）。

【制法】 Weidman K，Herling A W，Lang H J.J Med Chem，1992，35（3）：438.

于反应瓶中加入化合物（2）40 g（0.09 mol），二氯甲烷800 mL，搅拌溶解。加入饱和碳酸氢钠水溶液500 mL，冷至0℃。搅拌下控制0℃滴加由间氯过苯甲酸0.09 mol溶于150 mL二氯甲烷的溶液，加完后继续于0℃搅拌反应10 min。用碘化钾-淀粉试纸检测蓝色不变表明过酸存在。分出有机层，水层用二氯甲烷提取。合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩至约100 mL，加入二异丙醚，冷却析晶。过滤，风干，得化合物（1）32 g，收率76%，mp 140℃（分解）。

【用途】 胃溃疡、十二指肠溃疡治疗药沙威拉唑（Saviprazole）原料药。

（S）-兰索拉唑

C16H14F3N3O2S，369.36

【英文名】 （S）-Lansoprazole

【性状】 白色粉末。

【制法】 葛执信，张灿.药学进展，2012，36（7）：325.

于反应瓶中加入化合物（2）6.7 g（18.8 mmol），甲苯20 mL，D-酒石酸二乙酯2.35 g（11.4 mmol），四异丙氧基钛1.6 g（5.6 mmol），水0.044 mL（2.4 mmol），搅拌下升温至55℃，反应1.5 h后，冷至30℃。加入N，N-二异丙基乙胺0.72 g（5.6 mmol），慢慢滴加氢过氧化异丙苯溶液3.3 g（18.2 mmol）。加完后继续搅拌反应2 h。用12.5%的氨水萃取（20 mL×2）。合并水层，加入硅藻土1.5 g，搅拌5 min后过滤，得澄清溶液。加入异丁基甲基酮20 mL，用醋酸调至pH7，5～8.0，静置分层。分出有机层，水层用异丁基甲基酮提取（20 mL×2）。合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至干，得浅黄色油状液体。加入20 mL乙酸乙酯，抽滤，干燥，得白色粉末（1）4.8 g，收率70%。

【用途】 胃溃疡、十二指肠溃疡等病治疗药兰索拉唑（Lansoprazole）原料药。

雷贝拉唑

C18H21N3O3S，359.44

【英文名】 Rabeprazole

【性状】 类白色固体。mp 99～101℃。

【制法】 ①邱飞等.中国医药工业杂志，2010，41（1）：9.②陈仲强，李泉.现代药物的合成与制备：第二卷.北京：化学工业出版社，2011：411.

于反应瓶中加入化合物（2）103 g（0.3 mol），二氯甲烷1 L，搅拌溶解。冷至5℃，搅拌下滴加9%～11%的次氯酸钠水溶液350 mL（约0.6 mol），约1 h加完。加完后继续搅拌反应2～5 h，TLC跟踪反应至反应完全。加入饱和硫代硫酸钠水溶液250 mL，慢慢加入硫酸铵70 g调至pH9。分出有机层，水层用二氯甲烷提取。合并有机层，加入10%的氢氧化钠水溶液约500 mL调至pH13，静置分层。分出有机层，水层中加入1 L二氯甲烷，再加入硫酸铵约70 g调至pH9。分层后，水层用二氯甲烷提取。合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物用丙酮重结晶，得类白色固体（1）87 g，收率80%，mp 99～101℃，纯度99%。

【用途】 治疗消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓-艾氏综合征等病药物雷贝拉唑钠（Rabeprazole sodium）中间体。

莫达非尼

C15H15NO2S，273.35

【英文名】 Modafinil

【性状】 白色结晶。mp 164～166℃（甲醇）。

【制法】 窦清玉，伍新燕，吴范宏.中国医药工业杂志，2002，33（3）：110.

于反应瓶中加入二苯甲硫基乙酰胺（2）36.5 g（0.142 mol），冰醋酸150 mL，30%的双氧水14.6 mL（0.142 mol），于40℃搅拌反应15 h。加水500 mL，冷却，搅拌，析出白色固体。过滤，用甲醇重结晶，得白色固体（1）30.66 g，收率79%，mp 164～166℃。

【用途】 中枢神经兴奋药莫达非尼（Modafinil）原料药。

阿屈非尼

C15H15NO3S，289.35

【英文名】 Adrafini，2-[（Diphenylmethyl）sulfinyl]-N-hydroxy-acetamide

【性状】 白色结晶。mp 159～160℃。

【制法】 ①陆江海，王杉，邓静等.中国新药杂志，2005，14（5）：583.②陈芬儿.有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社，1999：34.

二苯甲基硫代乙酰氧肟酸（3）：于反应瓶中加入盐酸羟胺5.25 g（0.075 mol），甲醇50 mL，加热搅拌至澄清。冷至40℃以下，加入由氢氧化钾7.5 g溶于40 mL甲醇的溶液。冷至5～10℃，加入二苯甲基硫代乙酸乙酯（2）10.8 g（0.0378 mol）溶于40 mL甲醇的溶液，10 min后过滤。滤液于室温搅拌反应15 h。减压蒸出溶剂，加入100 mL水，用盐酸调至酸性。析出固体。抽滤，水洗，干燥，得化合物（3）9.1 g，收率87.5%，mp 118～120℃。

阿屈非尼（1）：于反应瓶中加入化合物（3）10.4 g（0.038 mol），过氧化氢0.038 mol和乙酸100 mL的溶液，于40℃搅拌反应2 h。减压蒸出溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯60 mL，析出固体。过滤，干燥，得粗品。粗品用乙酸乙酯重结晶，得化合物（1）8 g，收率73%，mp 159～160℃。

【用途】 脑代谢改善药、精神兴奋药阿屈非尼（Adrafinil）原料药。

替硝唑

C8H13N3O4S，247.19

【英文名】 Tinidazole

【性状】 白色针状结晶。mp 127～128℃。

【制法】 许佑君，刘少诚，刘悦秋.中国医药工业杂志，1998，29（5）：195.

于安有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中，加入1-（2-乙硫基乙基）-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑（2）76 g（0.353 mol），88%的甲酸250 mL，搅拌溶解后，滴加30%的双氧水150 mL，约1.5 h加完。慢慢升温至85～90℃反应6 h。减压浓缩至一半体积，冷却下用氨水调至pH5～6，析出橘黄色针状结晶。抽滤，水洗，干燥，得粗品56 g，mp 124～127℃。

将粗品加入300 mL水中，加盐酸使之溶解。活性炭脱色，抽滤。用氨水调至pH5～6，析出白色针状结晶，抽滤，干燥，得化合物（1）53 g，总收率60.7%，mp 126～128℃。

【用途】 抗感染药替硝唑（Tinidazole）原料药。

6α，6β-二溴-1，1-二氧青霉烷酸

C8H9Br2NO5S，390.96

【英文名】 6α，6β-Dibromopenicillaic acid 1，1-dioxide

【性状】 白色固体，mp 192～193℃（分解）。溶于乙酸乙酯、氯仿、醇，不溶于水，可溶于稀碱。

【制法】 ①王正平，韩军凤.精细化工原料及中间体，2005，9：12.②孙昌俊，王秀菊，曹晓冉.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：25.

于反应瓶中加入二氯甲烷40 mL，6α，6β-二溴青霉烷酸（2）6.3 g（0.0176 mol），水25 mL，搅拌下滴加3 mol/L的氢氧化钠溶液调至pH7。分出水层，有机层用水20 mL提取，合并水层。将水层重新置于反应瓶中，冷至0℃，滴加由高锰酸钾5.9 g，磷酸1.8 mL和水70 mL配成的溶液，约1 h加完。而后继续于0℃左右反应0.5 h。滴加亚硫酸氢钠溶液至紫色消失。加入乙酸乙酯50 mL，用6 mol/L的盐酸调至pH1～2。加入固体氯化钠70 g，使溶液饱和。分出有机层，水层用乙酸乙酯提取（30 mL×2），合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色。减压蒸去溶剂，得到的固体用正己烷洗涤，干燥后得白色化合物（1）5.2 g，收率76.9%，mp 192～196℃（分解）。

【用途】 舒巴坦（Sulbactam）等的中间体。

甲基磺酰氯

CH3ClO2S，114.55

【英文名】 Methylsulfonyl chloride

【性状】 液体，bp 161～162℃。 1.4806， 1.4573。不溶于水。

【制法】 韩广甸，范如霖，李述文.有机制备化学手册：下卷.北京：化学工业出版社，1978：170.

甲基异硫脲硫酸盐（3）：于反应釜中加入水7.2 L，硫脲（2）15 kg，搅拌下冷却至20℃以下，滴加硫酸二甲酯13.5 kg，控制温度在55℃左右。加完后110～120℃保温反应2 h。冷却至35～40℃，加入95%的乙醇6 kg，搅拌反应30 min。冷至30℃以下，有结晶析出。抽滤，用冷的95%的乙醇浸泡，抽滤，于80℃干燥，得甲基异硫脲，收率85%，mp 236℃以上。

甲基磺酰氯（1）：于反应釜中加入甲基异硫脲（3）10 kg，加入水44 L，搅拌溶解。冷却至10℃以下，通入氯气，控制反应温度不超过26℃。当反应液下部出现黄色油层，反应物增重至吸氯达理论量时，停止通气（约需6 h，通气到最后时反应不再放热）。维持低温，通入空气以赶出氯气。分出油层，水层用氯仿通气两次。合并油层和氯仿层，用亚硫酸氢钠饱和溶液洗涤一次，再用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，无水氯化钙干燥。蒸出氯仿后减压蒸馏，收集60～70℃/2.66 kPa的馏分，得甲基磺酰氯（1），收率50%。总收率42.5%（以硫脲计）。

【用途】 慢性粒细胞白血病治疗药白消安（Busulfan，Myleran）、医药抗疟疾和抗肠虫药米帕林（Quinacrine）等的中间体。