抗结核免疫反应在结核分枝杆菌感染的结局中发挥着根本作用。结核分枝杆菌通过呼吸道进入机体，主要与肺部的吞噬细胞发生作用。早期天然免疫应答可以观察到中性粒细胞、炎症单核细胞、间质巨噬细胞以及树突状细胞的不断积聚。当这些细胞被招募到病灶，并被结核分枝杆菌所感染后，就会形成早期的肉芽肿。与其他感染性疾病不同，招募到结核分枝杆菌感染病灶的吞噬细胞并没有限制或消除入侵的细菌，而是额外提供了一个结核分枝杆菌进一步扩增的保护所。研究已经表明结核分枝杆菌和其他致病性分枝杆菌通过许多机制来调控免疫反应从而成功生存下来。结核分枝杆菌可利用一些毒力因子，如卡介苗缺失的ESX1Ⅶ型分泌系统，来促进感染细胞的坏死、巨噬细胞的再招募，抑制宿主细胞的凋亡，从而扩大它们在细胞间的传播。虽然早期的天然免疫并没有有效地阻止结核分枝杆菌生长和传播，但是却为下一步适应性免疫反应的建立发挥关键作用。

结核分枝杆菌是胞内寄生菌最显著的例子，长期存在宿主体内，导致潜伏感染，称为慢性无症状感染，不引起组织损害。如同其他胞内感染，细胞介导的保护性免疫反应更重要。随着适应性免疫应答的建立，致敏淋巴细胞可产生包括INF-γ在内的多种细胞因子，与TNF-α共同作用可杀死病灶中的结核分枝杆菌。无论在人类，还是其他结核感染动物模型，针对结核分枝杆菌的适应性免疫反应主要依赖于CD4 ⁺T细胞，CD8 ⁺T细胞同样也发挥着重要作用。除了经典的MHCⅠ类或Ⅱ类限制性α/βT细胞，研究也观察到其他类型T细胞在结核感染过程中发生的应答，如CD1限制性分枝杆菌脂质特异性T细胞，HLA-E限制性CD8 ⁺T细胞以及黏膜相关的先天性T细胞等。上述细胞有的可直接杀伤靶细胞，有的产生淋巴因子激活巨噬细胞，使吞噬作用加强引起呼吸暴发，导致活性氧中介物和活性氮中介物的产生而将致病菌杀死。适应性免疫应答对于结核感染的控制至关重要，但是由于需要8～10天的时间才能将携带活菌的骨髓树突状细胞从肺部转运至引流淋巴结，机体适应性免疫应答的建立被明显延迟，一般要到感染2～4周后才能观察到抗原特异性T细胞反应。而且，虽然适应性免疫应答可以有效控制结核分枝杆菌的生长，但是其清除结核分枝杆菌的能力却比较有限，未被清除的结核分枝杆菌在体内长期潜伏，进入所谓的休眠状态，在机体免疫力低下的状态下再次活化，引起有症状的活动性结核病。因为结核分枝杆菌存在于胞内，通常认为其不能与抗体接触，因此体液免疫反应一般被认为没有保护作用。然而，研究已表明，在感染初期，抗体单独或和其他细胞因子共同产生重要功能，如阻止细菌侵入黏膜表面。来自几个实验室的数据也显示，宿主抗结核分枝杆菌抗体在感染的不同阶段起重要作用，如特异性抗体增加了中性粒细胞和单核-巨噬细胞对分枝杆菌的内化和杀灭，抗体包被的分枝杆菌能更有效地被树突状细胞识别和递呈用来刺激CD4 ⁺和CD8 ⁺T细胞反应。

目前，结核分枝杆菌免疫反应研究的主要问题就是尽管大部分人群和实验动物在结核分枝杆菌感染之后都产生了相应免疫应答，但这些免疫反应却不能有效地消除细菌，反而使其通过一种沉默的方式进入了所谓的潜伏感染状态，并为之后的再激活奠定了基础。尽管我们已经可以明确了一些宿主保护性免疫的主要机制，但宿主对于结核分枝杆菌免疫力的局限性和结核分枝杆菌利用什么机制来限制宿主免疫力仍然没有阐明。

机体对结核分枝杆菌感染产生保护作用的同时，也可以看到有迟发型超敏反应的产生，两者均为T细胞介导的结果。从郭霍现象（Koch phenomenon）的坏死组织反应可以看到，将结核分枝杆菌整个菌体初次注入健康豚鼠皮下，10～14天后注射部位缓慢出现溃疡，深而且不易愈合，附近淋巴结肿大，细菌扩散至全身，表现为原发感染的特点，此时结核菌素实验为阴性；若以结核分枝杆菌注入曾感染并已康复的豚鼠皮下，1～2天内局部迅速产生溃烂，但易愈合，且附近淋巴结不肿大，细菌亦很少扩散，结核菌素实验为阳性，表现为原发后感染的特点。再感染时溃疡浅、易愈合、不扩散，说明机体已有一定免疫力。但再感染时溃疡的迅速形成，说明在产生免疫反应的同时有超敏反应的参与。过量的结核分枝杆菌再感染，则可以引起剧烈的迟发型超敏反应，甚至导致死亡。近年来研究表明结核分枝杆菌诱导机体产生免疫和超敏反应的物质不同。超敏反应主要由结核菌素蛋白和蜡质D共同引起，而免疫则由结核分枝杆菌核糖体RNA（rRNA）引起。两种不同抗原成分通过激活不同的T细胞亚群释放出不同的淋巴因子导致不同的反应。通过测定机体对结核分枝杆菌有无超敏反应即可判断有无特异性免疫力。