肿瘤（tumor）是指在各种致瘤因素作用下，局部组织的某一细胞在基因水平上失去正常调控，导致细胞无限异常增生而形成的新生物，是目前威胁人类健康的严重疾病之一。根据其生长特性和对人体的危害程度，通常分为良性肿瘤（benign tumor）和恶性肿瘤（malignant tumor），上皮来源的恶性肿瘤又称为癌（cancer），间叶组织来源的称为肉瘤（sarcoma），淋巴造血组织来源的称为淋巴瘤和白血病。

肿瘤是一种体细胞遗传病，其形成机制非常复杂，遗传基础和环境因素共同参与了肿瘤的发生发展。细胞和分子遗传学的研究结果表明，参与调控细胞生长增殖、凋亡和分化相关的若干基因发生突变，造成了积累性遗传学和表观遗传学损伤，对肿瘤的形成起着关键作用。引起这些突变的原因涉及干扰细胞分裂和增殖调控，可能由物理、化学、生物、年龄等多种因素诱发。致癌突变可分为两种：一种是种系突变，直接由亲代的生殖细胞传给子女，后代所有细胞都携带该突变，有5%～10%的肿瘤由种系突变引起，称为遗传型肿瘤；另一种是体细胞突变，是发生在后代个别体细胞中的新生突变，并不是从双亲继承而来，90%～95%的肿瘤是由体细胞突变所引起，称为散发型肿瘤。

肿瘤遗传学（cancer genetics）是遗传学与肿瘤学的交叉学科，是应用遗传学的基本原理和方法，从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传学和分子遗传学等不同的角度，探讨肿瘤发生与遗传关系的学科。肿瘤遗传学的研究不仅可以为肿瘤的发生发展提供理论基础，也可以为恶性肿瘤的诊断、治疗以及预防提供新的技术和方法。

流行病学调查及分子遗传学研究均证实肿瘤的发生具有明显的遗传学基础，少数呈单基因遗传，具有特定的遗传方式，如遗传型肿瘤或染色体不稳定综合征；部分可呈多基因遗传，具有遗传易感性。肿瘤的遗传因素可以从亲代向子代传递，使子代更易患肿瘤，并对相关致癌因素更加敏感，使一些恶性肿瘤的发生呈现家族聚集性现象。因此，恶性肿瘤的典型遗传学特征，为揭示一般散发性肿瘤发生的分子基础提供了线索，具有重要的研究意义。

人类的某些恶性肿瘤是由单个基因异常引起的，其传递符合孟德尔遗传规律，故称为单基因遗传的肿瘤。这类遗传性肿瘤比较少见，与同一部位肿瘤的散发型相比，发病年龄较早，常为双侧性或多发性（散发型则多是单侧性）。相对常见的一些遗传性肿瘤如下：

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB）是一种起源于胚胎视网膜细胞的恶性肿瘤，属于常染色体显性遗传，发病率约为1/20 000。肿瘤生长早期表现为眼底灰白色肿块，无自觉症状，较难发现；当肿瘤生长突入玻璃体时，使瞳孔呈黄色光反射，称其为“猫眼”，此时才被发现。此病恶性程度高，瘤细胞可直接侵入颅内，或随血液循环转移。视网膜母细胞瘤有遗传型和散发型。遗传型占40%，常有家族史，双眼受累，多在1岁前发病。遗传型是由肿瘤抑制基因 RB的种系突变和体细胞突变导致的。散发型约占60%，大多累及单眼，发病年龄晚于2岁，主要是由后天 RB基因突变造成的。

肾母细胞瘤（Wilms tumor，WT）是儿童最常见的肾脏恶性胚胎瘤，新生儿发病率为1/10 000，呈常染色体显性遗传。肾母细胞瘤典型临床表现是无症状的腹部肿块，部分患儿还会出现腹痛、发热、贫血、血尿和高血压等症状。遗传型约占38%，多在4岁前发病，双侧肾脏均受累。62%为散发型，单侧发病，比遗传型患者晚发病12～14个月。Wilms瘤的致病基因（ WT1）位于11p13，是一种抑癌基因；患者的瘤组织中有 WT1基因的纯合缺失，而其正常组织为杂合子，可见 WT1基因的种系突变是引起Wilms瘤的主要原因。

神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是婴儿中最常见的颅外实体肿瘤，属于一种神经内分泌肿瘤，起源于神经脊，发病率约为1/10 000。肿瘤常位于肾上腺髓质，或在颈、胸、腹和盆腔的交感神经节链上，临床早期表现为不同部位的肿块，晚期为肢体疼痛、贫血、发热、消瘦。遗传型占20%，多发病灶，2岁前发病，有家族史，呈常染色体显性遗传。散发型占80%，发病年龄比遗传型患者早约9个月。 NB基因定位于1p36.2-p36.1，75%的患病家系可见该基因的杂合种系突变。

某些隐性遗传病患者的染色体容易断裂或对紫外线特别敏感，表明这类疾病与染色体不稳定性之间存在某种联系，故此类疾病统称为染色体不稳定综合征或遗传性肿瘤综合征。染色体不稳定综合征在临床上约有240余种，一般符合孟德尔遗传规律，常见的的遗传性肿瘤综合征见表2-4。这类疾病的共同特点是由于DNA修复酶缺陷所导致的染色体不稳定，易发生断裂、缺失、重排等自发或诱发的畸变；并且均具有不同程度的癌变倾向，易患白血病或其他恶性肿瘤。若能让患者设法避免一切环境诱发因子的损害，对预防肿瘤的发生具有一定的现实意义。

多数肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果，属于多基因遗传。包括各种癌基因、抑癌基因、细胞周期调控基因、信号转导基因和细胞凋亡相关在内的多种遗传因素改变，构成了个体对肿瘤的遗传易感性；复杂的多基因基础和环境因素共同作用，决定其患肿瘤的风险，即肿瘤的易患性。因此，肿瘤遗传易感性是指具有某些遗传缺陷或某种基因多态性变异型的个体容易发生肿瘤的特性。其最明显的临床特征是家族史，即在同一个家族的数代中，有多个肿瘤的先证者和患者。目前，已发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌及宫颈癌都有遗传基础，即存在易感基因。这类肿瘤在人群中的发病率>0.1%，患者一级亲属的发病风险高于群体发病率。例如，通过定位克隆方法鉴定出 BRCA1（ 17q21）和 BRCA2（ 13q12.3）为乳腺癌易感基因。遗传 BRCA1或 BRCA2基因生殖细胞突变的妇女在其一生中患乳腺癌风险为60%～90%，患卵巢癌的风险为20%～60%。

多数恶性肿瘤常常伴有染色体异常，包括数目异常和结构异常。在肿瘤细胞群体中，通常是单克隆组成，即单克隆起源，但是在肿瘤生长过程中，因受内外环境因素影响，会出现异质性，即肿瘤细胞核型出现多样化。在某种肿瘤内，如果某种核型的细胞生长占优势或百分比占多数，称为干系（stem line），即在肿瘤早期出现的、与肿瘤发生相关的畸变。干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数（modal number）。细胞生长处于劣势的其他核型称为旁系（side line），即在肿瘤进展过程中出现的畸变。在肿瘤生长过程中干系和旁系可相互转变，甚至单克隆细胞群亦可发展为多克隆肿瘤细胞群，此现象称为肿瘤细胞的克隆演进。

肿瘤细胞常伴有染色体数目异常，大多恶性肿瘤为非整倍体。实体瘤染色体数目多为超二倍体、超三倍体、超四倍体；亚二倍体、亚三倍体等。血液系统肿瘤染色体数目可为超二倍体，较为常见的是+8、+9等。癌性胸腹水的染色体可见到六倍体。染色体不分离是导致肿瘤细胞染色体数目异常的主要原因，也是非整倍体产生的重要机制。

在肿瘤发生发展过程中，由于肿瘤细胞增殖失控等原因导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重排，形成结构异常的、反映某种肿瘤特征的畸变染色体，称为标记染色体（marker chromosome）。肿瘤染色体的结构异常可表现为：易位、缺失、重复和环状染色体等，其中，缺失和易位最为常见。标记染色体是恶性肿瘤的特点之一，可分为特异性标记染色体和非特异性标记染色体。其中，非特异性染色体只见于某种肿瘤的少数细胞中，这种结果异常的染色体可能在肿瘤生存过程中发挥作用。而特异性标记染色体常见于某种肿瘤的大多数细胞，在肿瘤细胞中能稳定遗传，与肿瘤的恶性程度及转移能力密切相关，是该肿瘤的特征性表现。例如，Ph和14q+染色体是人类肿瘤重要的特异性标记染色体。

1960年，Nowell和Hungerford在美国费城（Philadelphia）从慢性粒细胞性白血病患者体内发现一条比G组22号染色体还小的近端着丝粒染色体，命名为费城（Ph）染色体。Ph染色体是由于9号染色体和22号染色体发生相互易位即t（9；22）（q34；q11）形成的，结果产生了9q+和22q-两条衍生染色体，后者即为Ph染色体。约95%慢性粒细胞性白血病患者的骨髓或外周血中均可查到Ph染色体，因此是其特异的标记染色体，可作为此病的诊断依据。有时Ph染色体先于临床症状出现，故可用于产前或症状前诊断。研究表明，易位使得9q34的 ABL基因和22q11d的 BCR基因形成融合基因，提高了酪氨酸激酶活性，是慢性粒细胞性白血病发病原因。

除了Ph染色体外，在其他肿瘤中也发现了相应的特异性标记染色体。75%的Burkitt淋巴瘤病例中存在染色体易位t（8；14）（8q24；14q32），结果形成8q-和14q+两条衍生染色体，这条长臂增长的14号染色体即为该病的特异性标记染色体。14q+染色体可作为Burkitt淋巴瘤的诊断依据。后续的研究揭示，t（8；14）（8q24；14q32）易位使得原癌基因 MYC与IgG重链基因相邻，导致 MYC基因活化与细胞恶性转化。

基因改变是肿瘤发生发展的分子基础，一般来说，单一基因的突变不足以导致肿瘤的发生，多个基因突变的累积才会引起细胞生长和分化机制的异常，使细胞增殖失去控制从而恶变。与细胞癌变相关的两类基因是癌基因和抑癌基因。

原癌基因（proto-oncogene，pro-onc）也称细胞癌基因，是指存在正常细胞基因组中的基因，具有调控细胞增殖、分化、凋亡及胚胎发育等重要生物学功能，是维持细胞正常生命活动所必需的基因。正常情况下，这类基因多处于静止或低表达状态，没有致癌活性。当它们一旦发生突变、结构或功能发生变异时，成为具有使细胞发生恶性转化和无限增殖能力的基因，即癌基因。因此，癌基因（oncogene）是一类能够引起细胞发生癌变的基因。癌基因通常以显性的方式对细胞生长起促进作用。

根据原癌基因蛋白产物的功能、生化特性以及在细胞中所处的位置不同，可分为以下4类：

为分泌性多肽，常位于细胞间的空隙内，可刺激细胞增殖。如 EGF癌基因编码产物是表皮生长因子，后者可与表皮生长因子受体结合。

原癌基因编码的生长因子受体位于细胞膜上，具有酪氨酸激酶活性，当生长因子与受体胞外区结合后，胞内酪氨酸激酶催化区激活，并进一步激活下游分子，将信号传递给细胞质或细胞核内，促进细胞分裂和增殖，如 ERBB1癌基因编码产物是表皮生长因子受体，后者与表皮生长因子结合将激活EGFR介导的信号通路。

此类原癌基因编码产物是蛋白或脂类激酶，使下游蛋白质残基发生磷酸化，影响细胞的生长、分化和凋亡等功能。细胞外信号传递到细胞内，要通过胞内信号传递系统传至细胞核内，调节细胞生长和代谢。例如，PI3K为脂类激酶，具有多个家族成员，包括EGFR在内多种细胞因子可激活PI3K，并使磷酸肌醇磷酸化，形成磷酸肌醇3磷酸（PIP3），继而介导细胞内级联反应，调节细胞增殖和迁移等活动。

这类原癌基因的编码产物位于细胞核内，能与靶基因的调控元件结合，调节基因的表达，转录因子往往是信号转导的最后一个环节，这些蛋白通常在细胞受到生长因子刺激时迅速表达，促进细胞的生长与分裂过程。例如，NF-κ B属于转录因子，在PIP3介导的信号通路中，NF-κ B被释放出来后入核，并与特异位点相结合，从而调节相关基因的转录过程。

原癌基因被激活后，其编码产物过度表达或活性增强，通过激活各自所在的信号转导通路，促进肿瘤的发生发展。原癌基因的激活机制非常复杂，通常包括以下几个方面：

原癌基因中单个碱基的突变引起编码蛋白质结构的异常，这些变异通常涉及一些关键的蛋白调节区域，导致突变蛋白不受调控并出现持续性激活。现已发现在多种肿瘤细胞中存在 RAS基因第12、13或61位密码子的点突变，突变的RAS蛋白一直处于激活状态，使得细胞过度增殖。

在原癌基因基因座位或其附近发生染色体易位与重排时，可以使本来不表达或低表达的癌基因易位到转录活跃基因的强启动子下游，或者增强子附近，也可以是癌基因与其他高表达基因形成融合基因，从而激活相应的原癌基因。在Burkitt淋巴瘤中，8q24的 MYC原癌基因易位到14q32免疫球蛋白重链的基因下游，因后者有强大的增强子，从而使易位的 MYC基因过度表达，促进细胞增殖并恶性转化。

启动子或增强子插入到原癌基因附近，原癌基因可被激活，从而过度表达。例如反转录病毒的长末端重复序列具有启动子、增强子等调控成分，当感染细胞时，其长末端重复序列插入到原癌基因上游，使其过度表达，并引起宿主细胞癌变。

当染色体上某些基因出现了多个拷贝（常常在20以上），就导致了基因扩增。基因通过其在基因组内异常扩增，引起核型改变，并产生均质染色区和双微体等。均质染色区是缺少正常深、浅染色区带的染色体区段；双微体是成对存在的无着丝粒的微小遗传结构。癌基因扩增可导致表达过度，使细胞增殖过度和恶性转化。例如，前髓细胞性白血病患者的白细胞内， C- MYC基因扩增8～32倍，与肿瘤细胞生长更快和恶性表型有关。

某些致癌物质可以降低甲基化酶的活性，使原癌基因的甲基化程度较低，原癌基因被激活，由原来的不表达变为表达或过度表达，最终导致细胞癌变。

抑癌基因（tumor suppressor gene，TSG）是指正常细胞存在的一类抑制细胞过度生长、增殖和分化的负调节基因，当两个等位基因都失去正常功能时，可导致细胞增殖失控和肿瘤生长。抑癌基因和原癌基因协调表达，共同维持细胞正常的生长、繁殖和分化。肿瘤抑制基因通过发挥不同的功能来抑制肿瘤的发生，如抑制细胞周期进程、维持基因组的稳定、诱导凋亡、抑制转录。

此类抑癌基因编码产物为转录因子，通过抑制其靶基因转录水平，在细胞中发挥各自的作用。具有抑癌作用的转录调节因子能够抑制细胞的生长、迁移、周期进程等多种生命过程。

基因组于复制、转录等生命过程中常产生DNA损伤，若未能及时合理修复，可能会引起基因组不稳定，甚至导致细胞的癌变。因此在DNA损伤修复中起到重要作用的因子也属于抑癌基因，包括：参与同源重组修复的基因 BRCA1/2、 ATM；参与碱基错配修复的基因 MSH2、 MLH1；参与核苷酸切除修复的基因 XPA、 XPB等。

细胞周期的正常运行是细胞增殖的基本保证，因此当细胞周期进程受到抑制时，细胞增殖也会相应受到影响。细胞周期抑制因子，包括细胞周期抑制蛋白和细胞周期素依赖性激酶抑制因子；典型的基因包括 P53、 P21、 P16和 RB等。

细胞的生长需要多种信号通路网络的协同作用，有效抑制这些通路的功能，能够实现对细胞增殖能力的调控。属于这类的基因有 PTEN、 NF1和 MCC等。

细胞凋亡是维持机体内细胞数动态平衡的最关键的生命程序，当其出现功能障碍时，可导致肿瘤的发生。凋亡诱导基因的编码产物是直接或间接参与凋亡调节的凋亡诱导蛋白，如P53。

抑癌基因点突变可发生在编码区和非编码区，使抑癌基因不产生编码蛋白或蛋白表达水平降低或产生无功能突变蛋白。

缺失突变可使抑癌基因整个拷贝或部分序列丢失，后者可发生在编码区和非编码区。

碱基插入可使某些抑癌基因失活。

启动子区高甲基化可抑制抑癌基因的转录水平，使其不产生有功能蛋白或蛋白表达水平降低。

非编码RNA表达水平异常增高时，将抑制其靶向抑癌基因的表达水平。

组蛋白去乙酰化使带正电的组蛋白与带负电的DNA紧密结合，染色质呈致密卷曲的阻抑结构，从而抑制相关抑癌基因转录。

Kundson（1971）根据遗传型和非遗传型视网膜母细胞瘤的流行病学特点，提出二次突变学说，即肿瘤必须经过两次独立而连续的基因突变才能形成。在遗传型肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细胞或从亲代遗传而来，所以子代的所有体细胞都均有一次突变。第二次突变随机发生在子代体细胞，任何体细胞二次突变后可转变为肿瘤细胞。因此，有遗传倾向的肿瘤就表现为家族性、早发性、多发性的特点。而非遗传性肿瘤缺少在生殖细胞或从亲代遗传来的突变，两次独立突变必须为同一体细胞（视网膜母细胞） RB1基因突变，因而在双侧视网膜都发生两次突变的可能性比较小，因此，非遗传性肿瘤发病迟，并且具有散发性和单侧性的特点。

目前，二次突变学说已被广泛接受，不但适用于遗传性肿瘤，如肾母细胞瘤、神经母细胞瘤，还应用到乳腺癌、皮肤癌、结肠癌等常见癌症，并认为这些肿瘤亦有遗传型和散发型。

肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤细胞是突变细胞的单克隆增殖群，这就是肿瘤的单克隆起源假说。肿瘤的细胞遗传学研究证实，所有的肿瘤几乎都是单克隆起源，即患者的所有肿瘤细胞起源于一个前体细胞，这个细胞的相关基因累积突变，导致向肿瘤细胞转化，随后发生不可控制的细胞增殖，形成肿瘤。许多证据均证明肿瘤的克隆特性。通过白血病和淋巴瘤的研究分析表明所有的淋巴瘤细胞都有相同的免疫球蛋白基因或T细胞受体基因重排，提示它们来自单一起源的B细胞或T细胞。此外，肿瘤细胞学研究发现同一肿瘤中所有肿瘤细胞都具有相同的标记染色体，再次证明了恶性细胞的单克隆起源。

1914年，Boveri提出肿瘤的染色体畸变理论，认为肿瘤细胞是一种有染色体异常的缺陷细胞，染色体畸变是引起正常细胞恶性转化的主要原因。大多数肿瘤细胞都存在染色体数目或结构异常，这些改变可影响癌基因或抑癌基因序列，还可涉及代谢途径、组织分化等。目前，从血液系统恶性肿瘤的研究结果来看，肿瘤中原癌基因的结构和功能的改变会受到染色体畸变的影响，但是这一理论在人类实体瘤中尚缺乏足够的证据来证实。

大量的研究已证实，肿瘤发生是多步骤的，涉及多种相关基因的变异。一个正常细胞癌变是需要多个癌相关基因突变的协同作用，每种基因的改变只完成其中的一个步骤；此外还受环境因素（包括物理、化学及生物等因素）诱发的遗传损伤的影响，并通过多阶段的复杂过程演变为肿瘤细胞。经增殖优势形成肿瘤实体，并进一步向体内其他部位播散。这个观点陆续得到了证实，并发展为得到普遍认同的多步骤遗传损伤学说。Vogelstein（1989年）提出的结肠癌的形成模式，则是这一假说的充分体现。该模型指出结肠癌的发生经历以下步骤：正常肠上皮细胞中位于5q21的两个抑癌基因 APC发生杂合性丢失，导致肠上皮细胞增生，形成腺瘤性息肉；息肉细胞内位于12p12.1的一个 K- RAS突变，使其进展为中期腺瘤；腺瘤细胞内18q21.3的 DDC基因发生杂合性丢失后，进展为晚期腺瘤；随后17p13.1上的两个 TP53基因杂合性丢失，使腺瘤发展为结肠癌；最后肿瘤转移相关基因突变，可导致肿瘤转移。